福建省图书馆

福建利用微生物生产的药品除抗生素外，还有赖氨酸、维生素B12、维生素C等。投产的抗生素有21种，按其化学结构分类有：氨基糖甙类，如庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素等；四环素类，如盐酸四环素、四环素碱、金霉素、土霉素等；β一内酰胺类，如青霉素G钾盐和钠盐、氧哌嗪青霉素、头孢唑啉等；利福霉素类，如利福定、利福平等；大环内酯类，如红霉素、麦迪霉素、洁霉素等。其它如氯霉素、合霉素、赤霉素、新福霉素等。
  抗生素生产过程大体相同，要经过育种、发酵、提炼、检验等工序。
  一、金霉素
  1958年3月，福州抗菌素厂投资663万元，筹建金霉素车间。1959年6月，福州抗菌素厂引进苏联菌种生产金霉素，边建设边生产，9月15日投产，发酵单位在1500～1800单位/毫升之间，超过原设计1500单位/毫升水平。提炼收率可达到60～65％，但一般只在50％以下。1959年产量为1.01吨，产值为199万元。1960年产量6.76吨，产值1527.4万元，实现利润817.81万元，收回全部投资。1960年金霉素开始出口。但福州抗菌素厂在建厂初期设计施工中，对一些项目考虑不周，造成损失。如投资18.9万元，兴建草酸车间，但因草酸生产技术不过关，作为原料的废糖液要从上海运进，车间无法投产。
  金霉素提炼所用的带着剂溴化十五烷吡啶（PPB）依赖进口，价高且货源不足。1960年，该厂技术员姚云英从PPB手感与肥皂相似中得到启发，提出用肥皂代替PPB的设想，经过试验，1962年在大批量生产中代用成功。1963年，姚云英被评为市劳动模范、省先进工作者。
  1964年12月，福州抗菌素厂引进上海第三制药厂的菌种，在北京医药工业研究院科技人员的帮助下，对发酵车间进行培养基配比、前期补料、发酵过程控制等一系列配套工艺改革。1965年6月，发酵单位突破一万大关，最高可达13000单位/毫升，比投产第一年提高6.1倍。同时，提炼工艺采用钙镁离子复盐法（即沉淀法）代替混合溶媒抽提法，提炼收率从72～75％提高到80％。并且，节省了价格昂贵的溶媒，每年可节约原材料费用220万元，金霉素成本大幅度下降，每10亿单位由778元降至159.8元。而且，成品色泽好。
  金霉素提炼需要大量草酸。1970年草酸紧缺，福州抗菌厂用工业盐酸成功地代替部分草酸，工业盐酸每吨价格不及草酸的一半，每年可节约原料费用160万元（按当年产量和原料价格计算，下同）。1971年，提炼工艺用氨水代替纯碱，氨水每吨200元，纯碱每吨800元，每年可节约原料费用90万元；而且，废液可作农用肥料。1978年，福州抗菌素厂金霉素提炼工艺改革及其与福州大学化工系共同研试成功的金霉素低速气流干燥工艺双双获得省科学大会成果奖。
  1980年，金霉素发酵培养基的氮源采用玉米浆代替腐植粉，可减少部分的碳源如淀粉等。同时，采用通氨工艺，使得发酵单位突破2万大关，最高可达26601单位/毫升。福州抗菌素厂把絮凝剂应用到发酵液预处理中，提高了滤液的质量和过滤速度，使以往染菌后无法过滤的部分发酵液也能过滤。至1980年2月，共挽救20批，挽回10万多元损失。同年，福州抗菌素厂生产的金霉素被评为国家医药管理总局优质产品。1988年，福州抗菌素厂金霉素生产线通过美国药品管理局（FDA）的验收，为金霉素进入美国市场创造条件。80年代以来，金霉素的原辅材料、能源价格不断上涨，而金霉素价格却下降。福州抗菌素厂通过技术改进，加强企业管理，消化了由此而减少的利润近千万元。
  1989年，福州抗菌素联合公司开始生产金霉素，生产能力为110吨，产量69.1吨，出口16吨。1990年产量77.3吨，出口66吨。
  1989年，三明制药厂金霉素车间投产，生产能力为30吨，产量10.8吨。翌年，生产能力增至45吨，产量14吨，出口17.2吨。
  金霉素是本省医药工业出口的主要品种之一，全省有3家工厂生产金霉素。1990年,全省生产能力为420吨，产量392.4吨，出口355.3吨。在金霉素生产的主要技术经济指标中，福州抗菌素厂处于领先地位。金霉素成本，福州抗菌素厂为120.16元/十亿单位，福州抗菌素联合公司为157.96元/十亿单位，三明制药厂为320.28元/十亿单位。1981～1990年，全省总产量为1848.6吨，出口1486.3吨，出口占总产量的80.4％。
  二、庆大霉素（附：维生素B12）
  1969年5月，福建省微生物研究室教授王岳等研制成功的庆大霉素通过鉴定。6月，福州抗菌素厂从福建师范学院微生物研究室引进菌种，进行小罐试验。10月，在5～7吨发酵罐中试产，发酵单位仅300～400单位/毫升，当年产量80公斤。1971年进行.小批量生产，产量为700公斤。1972年，福州抗菌素厂对菌种进行诱变、选育，培养出320号新菌种。同时，对发酵工艺进行改革，减少基础料，扩大补料量，发酵单位提高到1000单位/毫升以上。1975年10月，福州抗菌素厂年产10吨的庆大霉素车间投产，将提炼工艺中的乙醇沉淀法改为喷雾法，收率从65％提高到80％以上。1978年庆大霉素获全国科学大会奖。1979年11月，新建金霉素车间开始转产庆大霉素，当年产量为11.1吨，并首次出口500公斤。1980年，王韶平等人选育出1号菌种，发酵单位月平均达1800单位/毫升左右，创全国最高纪录。1981年、1988年福州抗菌素厂生产的庆大霉素先后两次获国家银质奖。
  1970年，福州军区总医院筹建福州军区总医院制药厂（后更名为福州梅峰制药厂）庆大霉素车间。1971年5月庆大霉素车间投产，1972年产量为290.95公斤，产值63.3万元。1973年底，该厂通过试验，调整了发酵液的配方，使发酵单位平均提高了200～300单位/毫升，发酵周期缩短3小时以上。1974年，福州军区总医院制药厂曾凤鸣等人采用优种杂交等方法，选育出抗感染力强、发酵单位高的新菌种F—910和S—26。在种子罐培养中，他们采用了混合菌种培养的新技术，使得最高发酵单位达2928单位/毫升，平均发酵单位在1400～1800单位/毫升之间。1974～1978年，该厂发酵单位居全国领先地位。80年代，由于福州梅峰制药厂没有更新发酵罐设备，并且污水处理工程不配套，故于1984年6月停止生产庆大霉素。1972～1984年，福州梅峰制药厂共生产庆大霉素6.8吨。
  1977年6月，三明制药厂投资9.84万元，建立庆大霉素小型生产线。1978年2月投产，1979年产量476公斤。1983年3月，三明制药厂投资68万元，建立年产6吨庆大霉素的车间。同年，青霉素积压，该厂青霉素车间转产庆大霉素，年产庆大霉素5.1吨。1984年6月，庆大霉素车间建成投产，年产量增至7吨。9月，出口庆大霉素950公斤。以后出口量逐年上升，1985年为5.2吨，1986年为11.8吨。1987年，三明制药厂生产的庆大霉素被评为省优质产品。
  1990年，福益制药有限公司庆大霉素车间投产，年生产能力18吨，产量10.8吨，出口7.5吨。福州抗菌素厂年生产能力14吨，产量15.8吨，出口10.5吨。三明制药厂年生产能力30吨，产量29.1吨，出口19.2吨。全省庆大霉素年生产能力62吨，产量55.7吨，出口37.3吨。主要经济技术指标，福州抗菌素厂领先，成本为900.96元/十亿单位；福益制药有限公司为1041.28元/十亿单位；三明制药厂为1117.11元/十亿单位。
  附：维生素B12
  1958年，福州抗菌素厂试图从金霉素废液中提取维生素B12，但因废液中维生素B12含量太低而失败s1969年庆大霉素投产后，即进行从庆大霉素废液中提取维生素B12的研究工作。他们参考华北制药厂从链霉素废液中提取维生素B12的工艺，采用溶媒提取工艺，1971年提取出34克维生素B12。1973年，进行工艺改革，采用氧化铝层析法代替溶媒提取法。
  经过3年多试验，改革获得成功。1977年氧化铝层析法应用于生产，使维生素B12提炼成本从66.25元/克降至35.70元/克。并且，在工艺改革中，福州抗菌素厂于1975年从庆大霉素的废液中提取出腺苷辅酶维生素Bl2。1978年，维生素B12工艺改革和腺苷辅酶维生素B12土产工艺均获省科学大会成果奖。1980年,福州抗菌素厂维生素B12的成本降至17.43元/克,但由于维生素B12价格下降，福州抗菌素厂无法承受，于1982年停产。1971～1981年，福州抗菌素厂共生产维生素B12粉70.3公斤。
  1972年，福州军区总医院制药厂在福州抗菌素厂技术人员的帮助下，采用二次层析工艺，从庆大霉素的废液中提取出维生素Bl2。1973年，还试制出少量的辅酶腺苷维生素B12,但因产品质量不稳定，没有扩大生产。1972～1979年共生产维生素B12粉9.03公斤，全部制成注射液。1980年，维生素B12停产。
  三、四环素碱和盐酸四环素
  1971年6月，福州抗菌素厂从上海第三制药厂引进菌种和工艺，9月，四环素碱投产，发酵单位为15000～18000单位/毫升。19乃年，福州抗菌素厂对培养基配比、通氨量、补料量等作了多次调整，找出最佳方案，经过4年努力，19乃年发酵单位突破20000单位/毫升，平均发酵单位为18493单位/毫升，收率77.2％，成本42.66元/十亿单位；产量47.3吨。同年，盐酸四环素投产，产量3.1吨。翌年，发酵单位最高达26000单位/毫升，平均发酵单位为22092单位/毫升，收率88.2％,四环素碱成本43.11元/十亿单位，产量43.2吨；盐酸四环素成本87.24元/十亿单位，产量31.7吨。1981年，四环素通氨工艺获福州市科技成果一等奖。平均发酵单位22642国际单位/毫升，收率81.7％，由于采用了通氨工艺，节约了原材料，成本下降，四环素碱成本为37.68元/十亿单位，产量66.7吨；盐酸四环素为66.12元/十亿单位，产量29.9吨。四环素与金霉素菌种相同，工艺相似。由于四环素生产厂家多，价格低，竞争激烈，福州抗菌素厂于1984年3月停止生产四环素，全部设备转产金霉素。1971～1984年，福州抗菌素厂共生产四环素593.1吨。1978年产量最高，为83.8吨。
  四、土霉素
  1958年，厦门鱼肝油厂建立土霉素车间，生产土霉素及其胶丸。但因生产技术、产品质量等问题，无法继续生产。
  1969年，泉州源和堂蜜饯厂从华北制药厂引进菌种，进行摇瓶发酵，试制土霉素。1970年在100、300立升罐中进行二级发酵，生产了80多公斤土霉素。1971年在5000立升罐中进行中试，产量0.9吨。1973年土霉素正式投产，产量4吨。1975年，该厂土霉素车间与泉州农药厂合并，成立泉州第二制药厂，并投资56.2万元，对厂房和农药生产设备进行改造、维修。11月16日，经技术改造后的土霉素车间投产，年生产能力为5吨。1976年产量4.3吨，发酵单位15178单位/毫升，收率73.9％，成本129.42元/十亿单位。1977年，投资8.8万元，添置设备，使土霉素年生产能力增为10吨，产量7.7吨，收率78.2％,成本88.06元/十亿单位。1978年6月，该厂发酵工序采用消泡剂——泡敌取代花生油，使植物油单耗由原来的4.7公斤/十亿单位降为0.4公斤/十亿单位，全年可节约花生油112.5吨。
  1979年，泉州第二制药厂投资90万元，扩建土霉素车间。1979年底，新建的土霉素车间投产，年生产能力增至30吨，产量14.3吨；发酵单位达历史最好水平，为25009单位/毫升，成本70.99元/十亿单位。提炼工序采用二次纯化及离子交换工艺，使收率提高到93.3％。1980年产量21.1吨，平均发酵单位20249单位/毫升，收率93％，成本59.90元/十亿单位。10月，土霉素降价30％，按计划供应的粮食原料只能满足生产需要的三分之二，缺口三分之一的粮食原料则需高价购入，使得土霉素利润从1979年的10.85万元降为0.44万元。
  1981～1984年，泉州第二制药厂又投资110多万元，扩大土霉素生产。1982年，生产能力增为60吨/年。1985年，生产能力达137吨/年，产量90.3吨，收率93.3％,成本39.49元/十亿单位，这是成本最低的一年。1986年11月，泉州第二制药厂生产的5吨土霉素首批出口日本。1987年产量达历史最高水平，为169.3吨，出口增为17.8吨。1988年,泉州第二制药厂生产的土霉素被评为省优质产品，生产能力增至180吨。
  1990年，土霉素菌种退化，平均发酵单位降为16602单位/毫升，收率85.2％，成本68.乃元/十亿单位，产量28.3吨，出口20.7吨。1986～1990年，泉州第二制药厂共生产土霉素632.3吨，出口156.8吨。
  五、卡那霉素和丁胺卡那霉素
  1974年，福州第二抗菌素厂林伯梁等人从上海第四制药厂引进卡那霉素菌种和工艺，生产出7公斤卡那霉素，平均发酵单位4000单位/毫升。12月，因钢材紧张，土法上马用2台20吨水泥发酵罐投产，年生产能力2吨，翌年产量为1.9吨，产值48万元。1976年新增2台20吨发酵罐投产，生产能力增至4吨，产量2.3吨。1980年，福州第二抗菌素厂投资50余万元，新增4台20吨发酵罐生产卡那霉素，年生产能力增至10吨，产量5.1吨，平均发酵单位4456单位/毫升，收率69.1％,成本232.12元/十亿单位，国家定价为350元/十亿单位。1983年7月，价格调为200元/十亿单位。1984年7月，该厂菌种室选育出NO—4高产菌种。11月，NO—4菌种投产，同时，改进发酵工艺配方，使平均发酵单位升至6471国际单位/毫升，收率76.4％；年生产能力增至25吨，产量13.5吨。由于卡那霉素国内厂家多，产大于销，市场价格仅130元/十亿单位，使许多厂家停产。翌年，卡那霉素紧俏，福州第二抗菌素厂卡那霉素产量增至22.4吨，市场价格升为270元/十亿单位，当年，该厂卡那霉素产值为588.4万元。1986年，福州第二抗菌素厂生产的卡那霉素被评为省优质产品，平均发酵单位6684国际单位/毫升，收率71.2％，成本147.21元/十亿单位，产量32.6吨。1986年福州制药厂利用原维生素C车间的厂房、设备，生产卡那霉素，新增生产能力18吨，产量2.2吨，平均发酵单位6139单位/毫升，收率48.5％，成本315.58元/十亿单位。1987年，福州第二抗菌素厂卡那霉素产量35.9吨，出口5.5吨；平均发酵单位6410单位/毫升，收率70.4％,成本180.36元/十亿单位。福州制药厂产量15.8吨，平均发酵单位5744单位/毫升，收率提高到64.3％，成本降至181.68元/十亿单位。1988年，福州第二抗菌素厂投资156万元，卡那霉素年生产能力增至57吨，产量59.4吨，出口7.7吨；福州制药厂产量13.8吨。1989年，福州第二抗菌素厂卡那霉素产量50吨，出口2.2吨；平均发酵单位6290单位/毫升，收率64.196,成本245.50元/十亿单位。福州制药厂产量10吨，发酵单位5702单位/毫升，收率59.4％,成本298.93元/十亿单位。由于原料成本不断上涨，市场竞争激烈，199（3年，福州第二抗菌素厂和福州制药厂卡那霉素先后停产。
  1986年5月，福州第二抗菌素厂花10万元，向上海工业研究院购进丁胺卡那霉素生产工艺和技术，1988年丁胺卡那霉素通过省级鉴定。但在丁胺卡那霉素半合成中，必须使用一种剧毒原料，因劳动保护问题未能解决，不能投产。
  六、利福平和利福定
  1979年5月，福州第二抗菌素厂引进上海第五制药厂的利福霉素生产工艺，9～12月，试产利福霉素S钠盐740公斤，供上海第五制药厂合成利福平。年底，福州第二抗菌素厂自行试制利福平获得成功，当年产量50.7公斤。
  1981年，该厂改变发酵配方，改革氧化抽提工艺，提高了滤速，使平均发酵单位从3724单位/毫升升至4204单位/毫升，收率从46.2％提高到53.5％,成本从898.93元/公斤降至555.87元/公斤，产量1.34吨，产值133.7万元。
  1982年4月，福州第二抗菌素厂根据四川抗生素研究所的资料，试制出利福定。1983年由于利福平价格从1000元/公斤降至600元/公斤，市场滞销。而利福定价格为900元/公斤，福州第二抗菌素厂转产利福定，年生产能力2.5吨，产量2.5吨，产值224.8万元。1984年7月，新建利福平、利福定车间投产，年生产能力增为8吨。12月，利福定被评为省优质产品。产量6.4吨，平均发酵单位3879单位/毫升，收率56％,成本587.26元/十亿单位。1985年，年生产能力增为15吨。
  1986年，经临床验证，福州第二抗菌素厂生产的利福定晶型为2#晶型，疗效较差。按新的要求，必须生产1#和4#晶型，而福州第二抗菌素厂工艺尚需改进。此时，利福平价格已升为732元/公斤，该厂恢复生产利福平。当年产量6.6吨，出口3.3吨，平均发酵单位3971单位/毫升，收率50.1％,成本657.2元/公斤。
  1988年，利福定工艺改革成功，生产出的利福定晶型为4#晶型，收率39％,成本885.64元/公斤，产量1.4吨。而利福平产量仅0.1吨。
  1990年，福州第二抗菌素厂与外资合资，更名为福兴医药有限公司，生产利福霉素S钠盐1.4吨，利福平17.6吨。平均发酵单位4292单位/毫升，收率54.4％,成本1006.02元/公斤；利福定1.4吨，平均发酵单位4292单位/毫升，收率49.196,成本1086.65元/公斤。
  七、青霉素G
  本省生产的青霉素G原料药有3个品种：青霉素G钾、青霉素G钠、普鲁卡因青霉素，均由三明制药厂生产。
  1981年3月1日，三明制药厂青霉素车间投产，当年生产青霉素G钾1.7吨，产值749.2万元，平均发酵单位17062单位/毫升，收率55.5％。1982年，青霉素年生产能力为30吨，产量10.4吨，平均发酵单位17599单位/毫升，收率59.3％，成本128.42元/十亿单位。由于市场变化，1983～1984年青霉素产大于销，1983年5月，三明制药厂青霉素车间转产庆大霉素。1984年9月至1986年12月，该厂从华北制药厂购进工业用青霉素，经过重结晶，生产青霉素G。1983年生产青霉素G钾1.5吨，青霉素G钠2吨。1984年青霉素G钾产量8.5吨。1985年产量19.9.吨。1986年生产青霉素G钾5.9吨，普鲁卡因青霉素0.2吨。
  1987～1988年，三明制药厂投资508.9万元，恢复和扩大青霉素生产线，年生产能力达60吨。1987年生产青霉素G钾10.4吨，平均发酵单位21706国际单位/毫升，收率47.8％,成本217.85元/十亿单位。1988年生产青霉素G钾41.3吨，平均发酵单位21920单位/毫升，收率53.7％,成本173.06元/十亿单位。1989年，青霉素G钾产量22.6吨，平均发酵单位20737单位/毫升，收率48.1％，成本225.98元/十亿单位。1990年，三明制药厂仍购进工业用青霉素，进行重结晶精制，生产青霉素G钾20.9吨。